Our Exclusive Products

Eksosom

APA ITU EKSOSOM?

Eksosom merupakan vesikel ekstraseluler berukuran nano dengan diameter 40 – 100 nm yang terbentuk dari badan multivesikuler (multivesicular bodies atau MVB) dan tersebar pada hampir seluruh cairan biologis. [1,2]Morfologi eksosom terungkap berbentuk seperti mangkuk saat dilihat dengan menggunakan mikroskop elektron transmisi. [3]

Eksosom disekresikan oleh sel ketika badan multivesikuler melebur dengan membran sel. Hal ini menyebabkan terlepasnya vesikel intraluminal (Intraluminal vesicles atau ILV) pada lingkungan ekstraseluler dan vesikel yang terbawa keluar inilah yang disebut eksosom.Saat terlepas, mereka dapat terbawa oleh sel target terdekat atau berpindah ke lokasi lain melalui cairan tubuh. Kebanyakan sel mamalia mampu memproduksi ILV didalam MVB, sehingga mamalia juga mampu memproduksi eksosom. [4,5,6,7,8,9,10,11]

Eksosom pada awalnya hanya dianggap sebagai produk sampingan sehingga acap kali diabaikan dan seringkali dibuang hingga kurun waktu satu dekade terakhir ini. Ternyata, eksosom ditemukan mampu untuk melakukan komunikasi interseluler dan transmisi makromolekul antar sel. Eksosom juga terlibat didalam pengangkutan dan penyebaran protein, lipid, dan RNA messenger (mRNA), microRNA (miRNA) dan DNA. Mereka mampu menjadi vektor obat karena mereka memiliki kandungan komposisi membran sel dibandingkan polimer sintetis, sehingga dapat ditolerir dengan lebih baik oleh inang. [1,4,6,7,12,13,14,15]

Penelitian menunjukkan bahwa eksosom dari stem cell mesenkim (MSC) berkontribusi pada kemanjuran dari MSC itu sendiri selama terapi karena kemampuan mereka untuk meregulasi komunikasi antar sel dan mengirimkan komponen parakrin selama angiogenesis, regenerasi jaringan, dan diagnosis gangguan penyakit. Eksosom dari MSC memperluas peranan MSC itu sendiri dalam hal optimasi fungsi jaringan dengan cara mengelola homeostasis jaringan. Eksosom murni yang berasal dari MSC menunjukkan efek serupa dengan terapi MSC itu sendiri. [6]Eksosom mampu mencapai dosis yang lebih tinggi dibandingkan dengan penggunaan MSC secara mandiri.

APA SAJA KANDUNGAN EKSOSOM?

Eksosom mengandung molekul biologis aktif seperti protein, RNA, DNA, lipid dan miRNA. Molekul-molekul ini dapat meregulasi komunikasi interseluler eksosom dan membidik tipe-tipe sel secara spesifik. [1,4,5,6,7,12,13,14,15] Pengiriman molekul-molekul ini juga dapat mengubah fungsi sel tersebut. Kelompok RNA ini telah menunjukkan bahwa mereka memiliki efek fungsional pada sel-sel penerima. Proporsi miRNA didalam eksosom sebetulnya lebih tinggi dibandingkan dengan sel-sel inang mereka.
miRNA merupakan satu kelas RNA noncoding kecil berukuran 17-24nt yang memediasi gene silencing pasca transkripsi. Mereka terlibat didalam proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel. Mereka mampu bertahan dengan stabil didalam cairan tubuh. Penyampaian informasi melalui sirkulasi vesikel merupakan suatu metode komunikasi interseluler yang penting untuk komunikasi antar sel yang terjadi melalui kontak dan komunikasi yang terjadi melalui perpindahan larutan molekul. [1,4,5,6,7,12,13,14,15,16]

BAGAIMANA CARA KERJA EKSOSOM?

  1. Protein transmembran eksosom berinteraksi secara langsung dengan reseptor komunikasi dari sel target.
  2. Eksosom berfusi (melebur) dengan membran plasma dari sel penerima dan mengeluarkan konten eksosom kedalam sitoplasma sel.
  3. Eksosom kemudian terinternalisasi kedalam sel penerima dan mengalami salah satu dari 2 jenis proses akhir:
    • Alternatif pertama, eksosom akan melebur dengan vesikel didalam sel dan mengalami proses transitosis, yang akan membawa eksosom melintasi sel penerima dan kemudian melepasnya didalam sel yang berdekatan, atau
    • Vesikel yang berada didalam sel berfusi dengan cara mencerna eksosom, lalu menjadi matang sebagai lisosom dan kemudian melalui proses degradasi.
Eksosom dapat menghindar dari masalah akibat perpindahan sel dengan DNA yang rusak atau termutasi. Eksosom juga dapat digunakan untuk mengatasi masalah toksisitas atau imunogenitas akibat perawatan biomaterial sebagai partikel nano sejenis. Akhirnya, kebanyakan eksosom berukuran kecil dan dapat bersirkulasi melalui pembuluh darah kapiler dan melintasi sawar darah otak. [1,4,5,6,7,8,11,12,13,14,15,16 ]

SAWAR DARAH OTAK (BLOOD BRAIN BARRIER)

Sawar darah otak (Blood Brain Barrier atau BBB) menjadi penghalang berkembangnya pengobatan terapeutik untuk penyakit saraf karena tingginya tingkat selektif permeabilitas sehingga menutup jalur bagi banyaknya agen-agen berpotensi, yang bermanfaat secara diagnostik dan terapeutik, untuk dapat memasuki otak. Eksosom dapat mengatasi masalah ini karena ukurannya yang kecil, yang menjadikannya alasan mengapa para peneliti menganjurkan penggunaan eksosom sebagai alat transportasi untuk melintasi sawar darah otak. [17] Jenis pengangkutan dengan menggunakan eksosom telah berhasil didemonstrasikan dalam penelitian praklinis untuk penyakit Parkinson. [12] Selain itu, ditemukan juga bahwa sel-sel saraf dan tipe-tipe utama glia mampu menghasilkan vesikel, yang meningkatkan kemungkinan bahwa vesikel ekstraseluler seperti eksosom pada umumnya dapat meregulasi komunikasi didalam CNS. Hal ini dapat diartikan bahwa eksosom memiliki potensi untuk mengobati penyakit neurodegeneratif.

JENIS PENYAKIT & KONDISI DIMANA EKSOSOM DAPAT MEMBANTU:

PENYEMBUHAN LUKA [11,18,18,20]

Menurunnya angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru) menyebabkan peningkatan kematian sel dan kurangnya suplai nutrisi penyembuhan luka, yang berkontribusi pada pembentukan luka kronis. Eksosom memediasi hasil regeneratif pada luka dan penyakit. Growth factor yang berasal dari MSC dapat mendorong terjadinya angiogenesis, migrasi sel, proliferasi sel, dan re-epitelisasi. Eksosom MSC di area luka dapat menekan jumlah kematian sel kulit.

​ Dalam kombinasinya dengan growth factor dan MSC, eksosom MSC meningkatkan proses proliferasi dan migrasi fibroblas dan keratinosit dengan memediasi aktivasi beberapa faktor. Mereka mendorong proses penyembuhan luka dan juga menunjukkan efek imunosupresif dengan mengatur proses proliferasi dan diferensiasi limfosit. Eksosom MSC juga menunjukkan efek angiogenik dan menjadi penyebab remodeling dengan menekan HIMF.

​ Eksosom yang berasal dari stem cell mesenkim mengaktivasi beberapa jalur komunikasi yang berkaitan dengan proses penyembuhan luka (Alt, ERK, STAT3) dan mereka menginduksi ekspresi dari sejumlah growth factor (Hepatocyte growth factor, atau HGF), faktor pertumbuhan-1 insulin (Insulin-like Growth Factor-1, atau IGF-1), faktor pertumbuhan saraf (nerve growth factor atau NGF), dan Faktor pertumbuhan-1 turunan stromal (Stromal-derived growth factor-1 atau SDF1).

​ Pada uji praklinis kasus diabetes, eksosom yang disekresikan oleh stem cell mesenkim manusia akan terlibat dalam proses normal penyembuhan luka, menunjukkan sifat proangiogenik in-vitro, mengaktivasi dermal fibroblas diabetes, menginduksi migrasi dan proliferasi keratinosit diabetes, serta mempercepat penutupan luka. Komponen penting dari isi muatan eksosom antara lain heat shock protein-90α, proangiogenik (miR-126, miR 130a, miR-132), miRNA dan anti-inflamasi (miR124a, miR-125b) miRNAs, dan sebuah miRNA yang meregulasi deposisi kolagen (miR-21).

STROKE ISKEMIK DAN PENYAKIT KARDIOVASKULAR [4,21,22,23,24,25]

Terlepas dari kemajuan dalam penanganan stroke akut dan neurorehabilitasi, stroke iskemik tetap menjadi penyebab utama kelumpuhan jangka panjang. Peran neuroprotection, yang merupakan mekanisme untuk melindungi sistem saraf, setelah stroke iskemik menjadi penghambat utama dalam pemulihan pasca stroke. Beberapa uji praklinis menunjukkan bahwa terapi berbasis sel efektif dalam meningkatkan hasil kondisi fungsional pasca stroke.

​ Terapi dengan menggunakan eksosom mengatasi keterbatasan terapi berbasis sel dan menawarkan sejumlah keunggulan, seperti kemudahan memasuki otak pada penderita iskemia setelah proses pemberian karena faktor lipofilisitasnya, sedikit atau tidak adanya imunogenisitas dan tumorigenitas, serta sedikitnya insiden oklusi didalam mikrovaskulatur. Terapi dengan eksosom yang tersekresi dari MSC pada kondisi eksperimen yang baik mampu mengurangi kerusakan otak pasca stroke dan meningkatkan hasil neurologis.

​ Pemberian eksosom intravena mampu melewati sawar darah otak dan kemudian diambil oleh sel-sel otak endogen. Eksosom mengandung mikroRNA, mRNA, dan protein dimana mereka berinteraksi dengan sel target, dan kemudian memindahkan RNA, miRNA dan kandungan protein melalui jalur endositosis, fusi secara langsung dengan membran plasma, serta melalui ikatan (binding) dengan sel target.

​ Eksosom berkomunikasi dengan sel otak endogen dan menginduksi neurogenesis dan remodeling white matter / axonal vesikuler, sekaligus menghambat neuroinflamasi, dan dengan demikian meningkatkan efek neuroprotective atau neurorestorative, sekaligus memperbaiki hasil fungsional setelah stroke.

​ Terapi eksosom mencegah berkurangnya berat badan pasca stroke dan justru cenderung mampu meningkatkan berat badan, mencegah kerusakan otak pasca stroke, memfasilitasi pemulihan, mengurangi disfungsi somatosensori pasca stroke, dan mempertahankan fungsi motorik pasca stroke iskemik. Terapi dengan MSC yang didapatkan dari tali pusat manusia dapat meningkatkan harapan hidup, mengurangi kerusakan otak, mencegah apoptosis, menekan respon peradangan, menurunkan regulasi gen-gen yang mampu merusak DNA, meregulasi gen yang memperbaiki DNA, dan memfasilitasi pemulihan neurologis pada stroke.

​ Eksosom yang dihasilkan dari stem cell meningkatkan kondisi tubuh dari penyakit kardiovaskular, terutama karena kemampuan anti-inflamasi, efek anti-apoptotik, dan proangiogenik. Sebuah riset menunjukkan bahwa eksosom yang didapatkan dari MSC mendorong restorasi fungsi kardiak dengan meningkatkan angiogenesis, mengurangi ukuran infark, mengoptimalkan remodeling jantung secara in vivo, dan meningkatkan ekspresi VEGF dan pembentukan pembuluh darah.

Angiogenesis merupakan langkah penting dalam memperbaiki jaringan karena pembuluh darah menyokong sel pada area luka dengan nutrisi dan oksigen. Eksosom MSC meningkatkan fungsi sistolik jantung dengan cara melindungi sel-sel miokard dari apoptosis dan mendorong terjadinya angiogenesis.

CEDERA OTAK TRAUMATIK [26,27]

Cedera otak traumatik atau Traumatic Brain Injury (TBI) adalah salah satu penyebab utama kematian dan kecacatan di seluruh dunia, dan tidak ada pengobatan efektif yang telah teridentifikasi melalui uji klinis hingga saat ini. Ada beberapa bukti yang cukup meyakinkan bahwa terapi dengan MSC mampu memberikan efek terapeutik substansial didalam uji praklinis.

​ Dalam suatu kajian yang didasarkan melalui proses pembuktian, pengiriman eksosom MSC secara intravena menunjukkan peningkatkan pemulihan secara fungsional serta peningkatan dalam neuroplastisitas. Eksosom tidak mereplikasi atau menginduksi embolisme mikrovaskuler sehingga eksosom dapat disimpan dengan aman tanpa kehilangan fungsinya.
Terapi berbasis eksosom untuk cedera otak traumatik (TBI) dan stroke tidak akan mengurangi kemanjuran apabila dikaitkan dengan penggunaan agen terapeutik yang kompleks seperti MSC. Untuk cedera otak traumatik (TBI), sel-sel bermigrasi ke area perbatasan luka dan meningkatkan angiogenesis serta ekspresi faktor neurotropik terkait di zona perbatasan luka. Pasca cedera (TBI), pemberian eksosom MSC mampu meningkatkan kepadatan pembuluh darah dan angiogenesis.

​ Administrasi sistemik dari eksosom hasil derivasi MSC meningkatkan proliferasi sel endotel serebral dan juga meningkatkan angiogenesis pasca iskemik.

GANGGUAN NEURODEVELOPMENTAL
(AUTISME, CEREBRAL PALSY AND GLOBAL DEVELOPMENTAL DELAY) [28,29]

Gangguan perkembangan saraf (Neurodevelopmental disorders atau NDD) ditandai dengan perkembangan otak yang tidak normal pada perkembangan anak di usia dini, yang menyebabkan keterlambatan pertumbuhan utama dan defisit pada fungsi pribadi dan sosial mereka, disamping serangkaian gejala tambahan dan penyakit lainnya.

​ Berbagai kemungkinan penyebab NDD merupakan kombinasi dari cacat genetik, gangguan metabolisme, defisiensi nutrisi, paparan zat berbahaya, infeksi, hipoksia / asfiksia, berat badan saat lahir yang rendah, komplikasi perinatal atau cedera saraf tulang belakang pada anak-anak.

​ Faktor pertumbuhan yang diturunkan dari MSC, bersama dengan bantuan eksosom, dapat membantu dalam proses re-mielinasi, sinaptogenesis, dan angiogenesis, yang dapat membalikkan cedera seluler serta membantu diferensiasi MSC menjadi sel-sel saraf.

Baru-baru ini, studi praklinis menunjukkan bahwa terapi dengan eksosom yang berasal dari MSC dapat menghasilkan perubahan perilaku yang signifikan dalam interaksi sosial dan mengurangi perilaku anak yang repetitif.

PENYAKIT ALZHEIMER [9,32]

Penyakit Alzheimer adalah bentuk penyakit demensia yang paling sering dijumpai dan merupakan penyakit neurodegeneratif terkait usia yang ditandai oleh kehilangan memori dan penurunan daya kognitif. Dalam perkembangan penyakit ini, terdapat proses kehilangan neuron dan kontak sinaptik yang luas pada seluruh Cortex, Hippocampus, Amygdala, dan otak depan basal. Plak beta-amiloid dan neurofibrillary tangles (filamen PH) merupakan beberapa jenis patologi dari penyakit Alzheimer. Ada peningkatan risiko perkembangan penyakit Alzheimer seiring pertambahan usia, dan sebagian besar kasus penyakit ini merupakan serangan yang muncul secara lambat, yang umumnya sering terjadi setelah usia 65 tahun.

Bukti terbaru dari uji praklinis menemukan bahwa infus eksosom neuron ke dalam otak dapat menurunkan pembentukan dan deposisi plak beta amiloid. Eksosom yang dikelola secara intraserebral dapat bertindak sebagai pemungut beta-amiloid yang kuat dengan mengikat beta-amiloid pada permukaan eksosom, yang menunjukkan pentingnya peran eksosom dalam pembersihan beta-amiloid.

​ Eksosom juga dapat digunakan sebagai biomarker untuk memprediksi perkembangan penyakit Alzheimer sebelum munculnya gejala klinis serangan. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa eksosom yang berasal dari MSC memainkan peran neuroprotektif dengan mendorong pemulihan organ secara fungsional, plastisitas neurovaskular, dan perbaikan jaringan yang terluka di cedera otak traumatik (TBI) serta gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson.

PENYAKIT PARKINSON [30,31]

Penyakit Parkinson (Parkinson’s Disease atau PD) adalah penyakit degenerasi sistem saraf (neurogeneration) pada sistem motorik yang berkembang secara perlahan dan ditandai dengan manifestasi gejala klinis berikut: Akinesia, kekakuan (rigidity) dan gemetar saat otot berelaksasi (resting tremor), kaku otot, ketidakstabilan postur tubuh, dan bradykinesia. Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegeneratif kedua yang paling umum setelah penyakit Alzheimer dan mempengaruhi sekitar 2% dari populasi manusia dengan usia diatas 65 tahun. Saat ini, tidak ada obat untuk penyakit Parkinson, dan tujuan dari perawatan hanya untuk meringankan gejala penyakit demi kenyamanan pasien.

Penyebab utama dari penyakit Parkinson adalah kematian sel dopaminergic di substansia nigra otak. Hal ini menyebabkan ketidakseimbangan neurotransmiter eksitasi (Asetilkolin) dan inhibisi (Dopamin), yang menjadi penyebab gejala pada bagian motorik.

​ Mekanisme lain yang menyebabkan degenerasi sistem saraf dopaminergic termasuk Lewy bodies, spesies oksigen reaktif, peradangan saraf, eksitotoksisitas, apoptosis, dan hilangnya faktor trofik (trophic factors). Jalur molekuler sering bertindak secara sinergis untuk menginduksi degenerasi neuron dopaminergic alih-alih satu penyebab tunggal.

​ Biomarker penyakit Parkinson menjadi pusat perhatian akhir-akhir ini, dan penemuan protein pada eksosom yang terkait dengan penyakit dan diisolasi dari pasien penderita penyakit Parkinson telah mengilhami penelitian tentang penggunaan eksosom sebagai biomarker. Sebagai vesikel alami berukuran nano, eksosom dapat melintasi sawar darah otak sehingga menarik perhatian sebagai sarana administrasi obat, dan eksosom juga dapat membantu dalam diferensiasi MSC menjadi neuron dopaminergic, serta mengurangi dan memberikan neuroprotection pada penyakit Parkinson dengan mentransfer DNA, RNA, dan protein.

REFERENCES

  1. Lou, G., Chen, Z., Zheng, M., & Liu, Y. (2017). Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a new therapeutic strategy for liver diseases. Experimental & Molecular Medicine, 49(6). doi:10.1038/emm.2017.63
  2. Li, T., Yan, Y., Wang, B., Qian, H., Zhang, X., Shen, L., . . . Xu, W. (2013). Exosomes Derived from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Alleviate Liver Fibrosis. Stem Cells and Development, 22(6), 845-854. doi:10.1089/scd.2012.0395
  3. Shabbir, A., Cox, A., Rodriguez-Menocal, L., Salgado, M., & Badiavas, E. V. (2015). Mesenchymal Stem Cell Exosomes Induce Proliferation and Migration of Normal and Chronic Wound Fibroblasts, and Enhance Angiogenesis In Vitro. Stem Cells and Development, 24(14), 1635-1647. doi:10.1089/scd.2014.0316
  4. Chen, J., & Chopp, M. (2018). Exosome Therapy for Stroke. Stroke, 49(5), 1083-1090. doi:10.1161/strokeaha.117.018292
  5. Lai, R. C., Yeo, R. W., & Lim, S. K. (2015). Mesenchymal stem cell exosomes. Seminars in Cell & Developmental Biology, 40, 82-88. doi:10.1016/j.semcdb.2015.03.001
  6. Conlan, R. S., Pisano, S., Oliveira, M. I., Ferrari, M., & Pinto, I. M. (2017). Exosomes as Reconfigurable Therapeutic Systems. Trends in Molecular Medicine, 23(7), 636-650. doi:10.1016/j.molmed.2017.05.003
  7. Shi, Y., Shi, H., Nomi, A., Lei-Lei, Z., Zhang, B., & Qian, H. (2019). Mesenchymal stem cell–derived extracellular vesicles: A new impetus of promoting angiogenesis in tissue regeneration. Cytotherapy, 21(5), 497-508. doi:10.1016/j.jcyt.2018.11.012
  8. Frühbeis, C., Fröhlich, D., & Krämer-Albers, E. (2012). Emerging Roles of Exosomes in Neuron–Glia Communication. Frontiers in Physiology, 3. doi:10.3389/fphys.2012.00119
  9. Reza-Zaldivar, E. E., Hernández-Sapiéns, M. A., Minjarez, B., Gutiérrez-Mercado, Y. K., Márquez-Aguirre, A. L., & Canales-Aguirre, A. A. (2018). Potential Effects of MSC-Derived Exosomes in Neuroplasticity in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Cellular Neuroscience, 12. doi:10.3389/fncel.2018.00317
  10. Lu, K., Li, H., Yang, K., Wu, J., Cai, X., Zhou, Y., & Li, C. (2017). Exosomes as potential alternatives to stem cell therapy for intervertebral disc degeneration: In-vitro study on exosomes in interaction of nucleus pulposus cells and bone marrow mesenchymal stem cells. Stem Cell Research & Therapy, 8(1). doi:10.1186/s13287-017-0563-9
  11. Ferreira, A. D., & Gomes, D. A. (2018). Stem Cell Extracellular Vesicles in Skin Repair. Bioengineering, 6(1), 4. doi:10.3390/bioengineering6010004
  12. Haney, M. J., Klyachko, N. L., Zhao, Y., Gupta, R., Plotnikova, E. G., He, Z., . . . Batrakova, E. V. (2015). Exosomes as drug delivery vehicles for Parkinson’s disease therapy. Journal of Controlled Release, 207, 18-30. doi:10.1016/j.jconrel.2015.03.033
  13. Nalamolu, K. R., Venkatesh, I., Mohandass, A., Klopfenstein, J. D., Pinson, D. M., Wang, D. Z., Kunamneni, A., Veeravalli, K. K. (2019). Exosomes Secreted by the Cocultures of Normal and Oxygen–Glucose-Deprived Stem Cells Improve Post-stroke Outcome. NeuroMolecular Medicine. doi:10.1007/s12017-019-08540-y
  14. Wang, B., Xing, D., Zhu, Y., Dong, S., & Zhao, B. (2019). The State of Exosomes Research: A Global Visualized Analysis. BioMed Research International, 2019, 1-10. doi:10.1155/2019/1495130
  15. Zhang, J., Li, S., Li, L., Li, M., Guo, C., Yao, J., & Mi, S. (2015). Exosome and Exosomal MicroRNA: Trafficking, Sorting, and Function. Genomics, Proteomics & Bioinformatics, 13(1), 17-24. doi:10.1016/j.gpb.2015.02.001
  16. Edgar, J. R. (2016). Q&A: What are exosomes, exactly? BMC Biology, 14(1). doi:10.1186/s12915-016-0268-z
  17. Biovia Solutions. (2015). Exosomes: A New Way for Biologics to Cross the Blood-Brain Barrier. Available at http://3dsbiovia.com/blog/index.php/2015/11/18/exosomes-a-new-way-for-biologics-to-cross-the-blood-brain-barrier/
  18. Rosca, A., Tutuianu, R., & Titorencu Rom J Morphol Embryol., I. (2018). Mesenchymal stromal cells derived exosomes as tools for chronic wound healing therapy. Rom J Morphol Embryol.,59(3), 655-662.
  19. Goodarzi, P., Larijani, B., Alavi-Moghadam, S., Tayanloo-Beik, A., Mohamadi-Jahani, F., Ranjbaran, N., . . . Arjmand, B. (2018). Mesenchymal Stem Cells-Derived Exosomes for Wound Regeneration. Advances in Experimental Medicine and Biology Cell Biology and Translational Medicine, Volume 4, 119-131. doi:10.1007/5584_2018_251
  20. Golchin, A., Hosseinzadeh, S., & Ardeshirylajimi, A. (2018). The exosomes released from different cell types and their effects in wound healing. Journal of Cellular Biochemistry, 119(7), 5043-5052. doi:10.1002/jcb.26706
  21. Xin, H., Li, Y., Cui, Y., Yang, J. J., Zhang, Z. G., & Chopp, M. (2013). Systemic Administration of Exosomes Released from Mesenchymal Stromal Cells Promote Functional Recovery and Neurovascular Plasticity After Stroke in Rats. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism,33(11), 1711-1715. doi:10.1038/jcbfm.2013.152
  22. Manuel, G. E., Johnson, T., & Liu, D. (2017). Therapeutic angiogenesis of exosomes for ischemic stroke. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol, 9(6), 188-191.
  23. Bang, O. Y., & Kim, E. H. (2019). Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicle Therapy for Stroke: Challenges and Progress. Frontiers in Neurology, 10. doi:10.3389/fneur.2019.00211
  24. Chang, Y., Wu, K., Harn, H., Lin, S., & Ding, D. (2018). Exosomes and Stem Cells in Degenerative Disease Diagnosis and Therapy. Cell Transplantation, 27(3), 349-363. doi:10.1177/0963689717723636
  25. Zhang, Z. G., Buller, B., & Chopp, M. (2019). Exosomes — beyond stem cells for restorative therapy in stroke and neurological injury. Nature Reviews Neurology, 15(4), 193-203. doi:10.1038/s41582-018-0126-4
  26. Das, M., Mayilsamy, K., Mohapatra, S. S., & Mohapatra, S. (2019). Mesenchymal stem cell therapy for the treatment of traumatic brain injury: Progress and prospects. Reviews in the Neurosciences,0(0). doi:10.1515/revneuro-2019-0002
  27. Ni, H., Yang, S., Siaw-Debrah, F., Hu, J., Wu, K., He, Z., . . . Huang, L. (2019). Exosomes Derived From Bone Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Early Inflammatory Responses Following Traumatic Brain Injury. Frontiers in Neuroscience, 13. doi:10.3389/fnins.2019.00014
  28. Liu, Q., Chen, M., Sun, L., Wallis, C. U., Zhou, J., Ao, L., . . . Sham, P. C. (2019). Rational use of mesenchymal stem cells in the treatment of autism spectrum disorders. World Journal of Stem Cells, 11(2), 55-72. doi:10.4252/wjsc.v11.i2.55
  29. Dong, H., Li, G., Shang, C., Yin, H., Luo, Y., Meng, H., . . . Zhao, M. (2018). Umbilical cord mesenchymal stem cell (UC-MSC) transplantations for cerebral palsy. Am J Transl Res., 10(3), 901-906.
  30. Chang, Y., Wu, K., Harn, H., Lin, S., & Ding, D. (2018). Exosomes and Stem Cells in Degenerative Disease Diagnosis and Therapy. Cell Transplantation, 27(3), 349-363. doi:10.1177/0963689717723636
  31. Vilaça-Faria, H., Salgado, A. J., & Teixeira, F. G. (2019). Mesenchymal Stem Cells-derived Exosomes: A New Possible Therapeutic Strategy for Parkinson’s Disease? Cells, 8(2), 118. doi:10.3390/cells8020118
  32. Cai, Z., Ke, Z., Xiao, M., & Quazi, S. (2018). Exosomes: A novel therapeutic target for Alzheimer’s disease? Neural Regeneration Research, 13(5), 930. doi:10.4103/1673-5374.232490